TDP-43 Proteinopatisinde Tek Başına veya Arimoklomol ile Kombine Lizin Deasetilasyon İnhibisyonunun Etkileri

Doktor Özeti: Bu çalışma, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ve frontotemporal demansın temel patolojik özelliklerinden biri olan TDP-43 proteinopatisiTDP-43 ProteinopatisiALS hastalarının büyük çoğunluğunda görülen, TDP-43 proteininin hücre çekirdeğinden sitoplazmaya yer değiştirerek anormal kümeler oluşturması durumu. üzerinde lizin asetilasyon homeostazHomeostazHücrenin veya organizmanın iç ortamını kararlı ve dengeli bir durumda tutma yeteneği.isinin geri kazandırılmasının terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. etkilerini ve bunun PPIAPPIAPeptidil-prolil cis-trans izomeraz A; TDP-43 proteini ile etkileşime girerek onun kümelenmesini ve işlevini etkileyen bir enzim. (Peptidil-prolyl cis-trans isomerase A) ile ilişkisini araştırmaktadır. Geniş spektrumlu bir histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü olan vorinostat/SAHA'nın, PPIAPPIAPeptidil-prolil cis-trans izomeraz A; TDP-43 proteini ile etkileşime girerek onun kümelenmesini ve işlevini etkileyen bir enzim. asetilasyonunu artırarak hücresel TDP-43 proteinopatisiTDP-43 ProteinopatisiALS hastalarının büyük çoğunluğunda görülen, TDP-43 proteininin hücre çekirdeğinden sitoplazmaya yer değiştirerek anormal kümeler oluşturması durumu. modelinde ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarından alınan periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) TDP-43'ün hatalı lokalizasyonunu geri döndürdüğü gösterilmiştir. Thy1-hTDP-43 transjenik fare modelinde SAHA tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.si; TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.nin başlangıcını geciktirmiş, PPIAPPIAPeptidil-prolil cis-trans izomeraz A; TDP-43 proteini ile etkileşime girerek onun kümelenmesini ve işlevini etkileyen bir enzim.'nın çekirdek-sitoplazma yeniden dağılımı ile ilişkili olarak nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu. ve nöroenflamasyonNöroenflamasyonMerkezi sinir sistemindeki mikroglia ve astrosit gibi bağışıklık hücrelerinin aktivasyonuyla karakterize, sinir dokusundaki kronik iltihabi süreç.u azaltmış ve nöromüsküler fonksiyon belirteçlerini iyileştirmiştir. Ancak bu etkilerin geçici olduğu saptanmıştır. SAHA, bir ısı şoku proteini ko-indükleyicisi olan arimoklomolArimoklomolHücrelerin stresle başa çıkmasına yardımcı olan ısı şoku proteinlerinin (HSP) üretimini destekleyen bir ko-indükleyici bileşik. ile kombine edildiğinde nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu. üzerindeki hafifletici etki kalıcı hale gelmiştir. Ayrıca periferde sinerjik bir etki gözlenerek siyatik sinirde tübülin asetilasyonu belirgin şekilde artmış, fosforile TDP-43 birikimi azalmış ve gastroknemiusGastroknemiusBacağın arka kısmında bulunan ve ALS gibi motor nöron hastalıklarında kas erimesinden (atrofi) belirgin şekilde etkilenen büyük kas grubu. kasında asetilkolin reseptörü γ-alt birimi ekspresyonu baskılanmıştır. Sonuçlar, HDAC inhibisyonu ile arimoklomolArimoklomolHücrelerin stresle başa çıkmasına yardımcı olan ısı şoku proteinlerinin (HSP) üretimini destekleyen bir ko-indükleyici bileşik. kombinasyonunun in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. koşullarda sinerjik bir terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

Önemli Bulgular: Vorinostat/SAHA (bir HDAC inhibitörü), PPIAPPIAPeptidil-prolil cis-trans izomeraz A; TDP-43 proteini ile etkileşime girerek onun kümelenmesini ve işlevini etkileyen bir enzim. asetilasyonunu artırarak hücresel modellerde ve ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının kan hücrelerinde TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin hatalı konumlanmasını düzeltebilmektedir. Fare modellerinde tek başına uygulanan SAHA tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.si, TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu.ni geciktirip nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u ve enflamasyonu azaltsa da bu etkiler geçici kalmıştır. SAHA tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.sinin bir ısı şoku proteini ko-indükleyicisi olan arimoklomolArimoklomolHücrelerin stresle başa çıkmasına yardımcı olan ısı şoku proteinlerinin (HSP) üretimini destekleyen bir ko-indükleyici bileşik. ile birleştirilmesi, nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu. üzerindeki koruyucu etkilerin kalıcı olmasını sağlamıştır. Kombinasyon tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.si, periferik sinirlerde tübülin asetilasyonunu artırarak ve fosforile TDP-43 birikimini azaltarak güçlü bir sinerjik tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. edici etki göstermiştir.