ALS sinir hasarı, TDP-43 protein kümeleri olmadan da meydana gelebilir: Çalışma
Özet
Yeni bir çalışma, TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.ndeki belirli bir değişikliğin, amiyotrofik lateral skleroz (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) laboratuvar modelinde sinir hücrelerinin canlılığını azaltabileceğini ve hücre içinde enerji üretimi ve moleküler taşınmada sorunlara neden olabileceğini gösteriyor. Araştırmacılar, bu mutasyonun TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin sinir hücrelerinde anormal kümeler oluşturmasına neden olmadığını buldular; bu da ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin temel moleküler itici gücü olarak kabul edilen bu kümelerin, hastalığa neden olmak için her zaman gerekli olmadığını düşündürüyor.
TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.ndeki belirli bir değişiklik, amiyotrofik lateral sklerozun (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) bir laboratuvar modelinde sinir hücrelerinin canlılığını azaltabilir ve hücre içinde enerji üretimi ve moleküler taşınmada sorunlara neden olabilir. Bu sonuçlar yeni bir çalışmada elde edildi.
Ancak araştırmacılar, bu mutasyonun TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin sinir hücrelerinde anormal kümeler oluşturmasına neden olmadığını buldular; bu da ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin temel moleküler itici gücü olarak kabul edilen bu kümelerin, hastalığa neden olmak için her zaman gerekli olmadığını düşündürüyor.
Çalışma, "Mutant TDP-43, amiyotrofik lateral sklerozun (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) bir fare kök hücre kaynaklı motor nöron modelinde aksonal taşınma ve glikolizGlikolizHücrenin enerji üretmek için glikozu (şekeri) parçaladığı biyokimyasal süreç.de bozukluklara neden olur" başlığıyla Cell Death & Disease'de yayınlandı.
ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de, çekirdek dışında bulunan TDP-43, toksik kümeler oluşturur ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., gönüllü hareketi kontrol eden sinir hücreleri olan motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın dejenerasyonDejenerasyonHücre veya dokuların yapısının bozulması ve normal işlevlerini yerine getiremeyecek hale gelmesi.u ve ölümü ile karakterizedir. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin kesin nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır, ancak hastalığın neredeyse tüm vakaları TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.ndeki anormalliklerle işaretlenir.
TDP-43 normalde DNA'yı barındıran hücresel kompartıman olan çekirdekte bulunur. Ancak ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'li kişilerin motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ında TDP-43, çekirdek dışında bulunur ve burada toksik protein kümeleri oluşturur. Bu kümelerin uzun zamandır hastalığı tetiklemede önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.
Çoğu ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastasında, TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.ni kodlayan TARDBPTARDBPTAR DNA-bağlayıcı protein, RNA metabolizmasında rol oynayan bir proteindir. geni mutasyona uğramamıştır. Ancak bu gende meydana gelen bazı mutasyonların, vakaların az bir kısmında ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'ye neden olduğu bilinmektedir.
Bu mutasyonların ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'ye nasıl yol açabileceğini daha iyi anlamak için, İngiltere'deki Oxford Üniversitesi'ndeki bilim insanlarının liderliğindeki bir ekip, TARDBPTARDBPTAR DNA-bağlayıcı protein, RNA metabolizmasında rol oynayan bir proteindir. geninin sağlıklı versiyonunu veya bu gende M337V adı verilen belirli bir ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'ye neden olan mutasyonu taşıyan motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın bir modelini oluşturdu. M337V, proteinin dizisinde tek bir değişikliğe neden olur.
Bilim insanları, hastalığın biyolojik temellerine daha derin bir bakış açısı kazanmak amacıyla, M337V mutasyonunun motor nöron aktivitesini modellerinde nasıl değiştirdiğini kapsamlı bir şekilde karakterize ettiler.
M337V mutasyonu, TDP-43'ün çekirdekten çıkmasına neden olmadı Elde edilen veriler, M337V mutasyonuna sahip motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın canlılığının azaldığını gösterdi; yani hücrelerin sağlıklı motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.a göre ölme olasılığı daha yüksekti.
Ancak beklenmedik bir şekilde, araştırmacılar M337V mutasyonunun TDP-43'ün çekirdekten çıkmasına neden olmadığını buldular. Aslında, çekirdekteki protein seviyeleri, mutasyonu taşıyan hücrelerde veya genin sağlıklı versiyonunda benzerdi. Ayrıca, TDP-43'ün çekirdek dışında küme oluşturduğuna dair bir kanıt da yoktu.
Araştırmacılar, bu verilerin "yanlış lokalizasyonun bu modelde hücresel işlev bozukluğuna neden olmayabileceğini" düşündürdüğünü yazdılar.
Sinir hücreleri, diğer hücrelere elektriksel sinyaller göndermek için kullanılan akson adı verilen uzun, tel benzeri yapılar içerir. Normal şartlar altında, moleküler yük, sinir aktivitesini düzenlemek için sürekli olarak akson boyunca yukarı ve aşağı taşınır. Araştırmacılar, bu aksonal taşınmanın M337V mutasyonunu barındıran motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.da bozulduğunu buldular.
Mutasyona sahip motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.da ayrıca, hücre için enerji oluşturmak üzere şekerin yakıldığı bir süreç olan glikolizGlikolizHücrenin enerji üretmek için glikozu (şekeri) parçaladığı biyokimyasal süreç. de bozulmuştu. Özellikle, glikolizGlikolizHücrenin enerji üretmek için glikozu (şekeri) parçaladığı biyokimyasal süreç., hücrenin sözde enerji santrali olan mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.nin aktivitesini gerektirmez, ancak mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel. daha fazla enerji üretimi için glikolizGlikolizHücrenin enerji üretmek için glikozu (şekeri) parçaladığı biyokimyasal süreç.in yan ürünlerini kullanabilir. Araştırmacılar, M337V mutasyonunun mitokondriMitokondriHücrenin enerji ihtiyacını karşılayan, metabolik süreçlerde merkezi rol oynayan organel.yal enerji üretimini belirgin şekilde değiştirmediğini buldular.
Araştırmacılar, "TDP-43 M337V mutasyonunun düşük seviyeli ifadesinin hücresel canlılığı, aksonal taşınmayı ve glikolizGlikolizHücrenin enerji üretmek için glikozu (şekeri) parçaladığı biyokimyasal süreç.i bozmaya yettiğini bulduk" sonucuna vardılar. "Bu [hücresel kusurlar] TDP-43 yanlış lokalizasyonu veya agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.u kanıtı olmadan meydana geldiğinden, bulgularımız TDP-43 yanlış lokalizasyonunun bu modelde hücresel işlev bozukluğu için bir ön koşul olmadığını göstermektedir."