CHCHD10 R15L Ailesinde Amyotrofik Lateral Sklerozun Klinik ve Biyokimyasal Karakterizasyonu

Doktor Özeti: Bu çalışma, CHCHD10 genindeki p.R15L missens mutasyonunun neden olduğu ailesel ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. (fALS) vakalarını klinik, nöropatolojikNöropatolojikSinir sistemi hastalıklarının doku ve hücre düzeyinde meydana getirdiği yapısal ve işlevsel bozukluklarla ilgili. ve biyokimyasal olarak kapsamlı bir şekilde incelemektedir. Yedi nesillik geniş bir soyağacından beş etkilenen ve dokuz etkilenmeyen birey üzerinde yapılan kesitsel bir çalışma ile, bu mutasyonun yüksek (%68-81) fakat eksik bir penetransPenetransBelirli bir genotipi taşıyan bir bireyin, bu genotiple ilişkili fenotipi (klinik belirtileri) gösterme olasılığı. gösterdiği saptanmıştır. Hastalık alelinin klonlanmasıyla, ailedeki hastalık haplotipi belirlenmiştir. Bu haplotipin, daha önce bildirilen bir p.R15L mutasyonu taşıyıcısının haplotipinden farklı olması, varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ın mutasyonel bir sıcak nokta olduğunu göstermektedir. Klinik sunum, tüm etkilenen bireylerin nadir bir ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ı olan 'Sarkık Kol Sendromu' (Flail Arm Syndrome (FAS); ayrıca brakiyal amyotrofik dipleji veya Vulpian-Bernhardt Sendromu olarak da bilinir) ile başvurması nedeniyle oldukça stereotiptiktir ve servikal omuriliğin daha fazla etkilendiğini düşündürmektedir. NöropatolojiNöropatolojiSinir sistemi hastalıklarının patolojik incelemesi; doku ve hücre düzeyindeki değişiklikleri inceler., servikal omurilikte lomber omuriliğe kıyasla önemli ölçüde artmış CHCHD10 protein agregasyonuProtein AgregasyonuHücre içindeki proteinlerin yanlış katlanarak birikmesi ve kümelenmesi sonucu hücre fonksiyonlarını bozan toksik yapılar oluşturması. ve nöron kaybıNöron kaybıBeyin ve sinir sisteminin temel hücreleri olan nöronların, çeşitli patolojik süreçler sonucunda geri dönüşümsüz olarak ölmesi durumudur. (TDP-43 patolojisiTDP-43 PatolojisiALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda, normalde çekirdekte bulunan TDP-43 proteininin sitoplazmada anormal şekilde birikerek kümelenmesi ve hücresel toksisiteye yol açması durumu. olmaksızın) göstermiştir. Bu FAS fenotipFenotipGenetik yapının ve çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan gözlemlenebilir klinik özellikler.i, basit bir parmak tıklama görevi ile yakalanabilmektedir, bu da bu görevin potansiyel bir klinik biyobelirteç olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, 12 mutasyon taşıyıcısından elde edilen fibroblastFibroblastBağ dokusunun temel hücresi; laboratuvar ortamında hastalık modelleri oluşturmak için deri biyopsisinden kolayca elde edilebilir. hücre hatları, izojenik iPSC hücreleri ve bir knockinKnockinBelirli bir genetik dizinin veya mutasyonun, laboratuvar ortamında bir organizmanın genomuna hedeflenmiş bir şekilde yerleştirilmesi yöntemi. fare modeli aracılığıyla, R15L varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ına sahip CHCHD10'un kararlı bir şekilde eksprese edildiği ve daha önceki raporların aksine, hem kültürlenmiş hücrelerde hem de in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. olarak önemli işlevini koruduğu belirlenmiştir. Aksine, işlev kaybı (Loss-of-Function (LoF)) varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ları popülasyonda daha yaygındır ancak UK Biobank'ta yüksek penetransPenetransBelirli bir genotipi taşıyan bir bireyin, bu genotiple ilişkili fenotipi (klinik belirtileri) gösterme olasılığı.lı bir ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. formuyla ilişkili değildir (kontrollerde 31; vakalarda 0). Bu, işlev kaybına karşı ve CHCHD10'daki miyopatiye neden olan varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.lara (p.G58R ve p.S59L) benzer şekilde, toksik işlev kazanımı mekanizmasını desteklemektedir. Son olarak, varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir. taşıyıcılarının BOS'unun proteomik analizProteomik AnalizBir hücre, doku veya organizmadaki tüm proteinlerin (proteom) yapısını, işlevini ve ekspresyon düzeylerini sistematik olarak inceleyen biyokimyasal yöntem.i yoluyla, CHCHD10 protein seviyelerinin mutasyon taşıyıcılarında yaklaşık 4 kat arttığı ve etkilenen ve etkilenmeyen bireylerin iki nörofilamentin (nörofilament hafif zinciri (NfL)Nörofilament Hafif Zinciri (NfL)Sinir hasarının bir biyobelirteci olarak kullanılan, nöronların yapısal bir proteinidir. Plazma NfL seviyeleri ALS'de yükselir. ve Periferin (PRPH)) yükselmesiyle ayırt edildiği belirlenmiştir. Bu bulgular, olası hastalık mekanizmasını belirleyerek ve hedef etkileşimi ve tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yanıtı için klinik ve sıvı biyobelirteçleri tanımlayarak, yıkıcı bir fALS formuna yönelik gen odaklı tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. için zemin hazırlamaktadır.

Önemli Bulgular: CHCHD10 genindeki p.R15L mutasyonu, ailesel ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin (fALS) nadir bir varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.ı olan Sarkık Kol Sendromu (FAS) ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu mutasyon, genin işlevini tamamen ortadan kaldırmak yerine, 'toksik işlev kazanımı' yoluyla hastalığa neden olabilir, bu da tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. yaklaşımları için önemlidir. Nörofilament hafif zinciri (NfL)Nörofilament Hafif Zinciri (NfL)Sinir hasarının bir biyobelirteci olarak kullanılan, nöronların yapısal bir proteinidir. Plazma NfL seviyeleri ALS'de yükselir. ve Periferin (PRPH) gibi beyin omurilik sıvısındaki (BOS) proteinler, bu mutasyonu taşıyan kişilerde hastalığın ilerlemesini takip etmek için potansiyel biyobelirteçler olabilir.