Bağışıklık Sistemi Sessizleştiğinde: C9orf72 ALS Bize Ne Öğretiyor

Yıllardır iltihaplanma, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hikayesinin merkezi kötü adamlarından biri olmuştur.

Aşırı aktif bağışıklık hücreleri. Kontrolden çıkmış nöroinflamasyon. Aşırı hızda sıkışmış bir sistem tarafından şiddetlendirilen hasar.

Ancak bazı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. türlerinde sorun, bağışıklık sisteminin çok gürültülü olması değil de, neredeyse hiç konuşmamasıysa ne olur?

Bu, araştırmasıyla ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'deki, özellikle de ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin en yaygın genetik nedeni olan C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. bağlantılı hastalığı olan hastalardaki bağışıklık sistemi işlev bozukluğunu anlama biçimimizi yeniden şekillendiren, Target ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. tarafından finanse edilen araştırmacı Dr. Pegah Masrori liderliğindeki yeni çalışmanın kalbindeki soru.

Ekibinin yakın zamanda Nature Neuroscience'da yayınlanan C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. hexanükleotit tekrarı genişlemelerinin ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de mikroglial yanıtı bozduğu başlıklı makalesi, çarpıcı bir sonuç sunuyor: C9 bağlantılı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu.'den temelde farklı bir bağışıklık yolu izliyor.

Mikroglia, Yeniden Değerlendirildi

Mikroglia, beynin yerleşik bağışıklık hücreleridir. Devriye gezer, kalıntıları temizler, yaralanmaya yanıt verir ve stres altındaki nöronları destekler. Birçok ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. modelinde, hastalık ilerledikçe mikroglia aktif veya inflamatuar durumlara geçer.

Ancak Masrori ve meslektaşları, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. hastalarının omuriliği ve motor korteksinden alınan tek çekirdekli transkriptomTranskriptomBir hücre veya dokuda belirli bir zamanda sentezlenen tüm RNA moleküllerinin (mRNA, tRNA, rRNA vb.) tamamı.ları analiz ettiklerinde, beklenmedik bir şey gördüler.

Masrori, "En çarpıcı olan şey, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. bağlantılı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin bugüne kadar ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. modellerinde tanımlanan klasik inflamatuar mikroglial durumların hiçbirine uymamasıydı," diye açıkladı. "Aşırı bağışıklık aktivasyonu yerine, koruyucu mikroglial programları tam olarak devreye sokmada bir başarısızlık gözlemledik."

Başka bir deyişle, C9 mikroglia aşırı aktif değildi. TranskripsiyonTranskripsiyonDNA üzerinde bulunan genetik bilginin RNA molekülü olarak kopyalanması süreci.el olarak körelmiş, metabolik olarak kısıtlanmış ve işlevsel olarak eksikti.

Bu sadece ince bir kayma değildi. Bağışıklık yollarının agresif bir şekilde arttığı sporadik ALSSporadik ALSALS vakalarının çoğunluğunu oluşturan, bilinen genetik bir nedeni olmayan ALS formu. ile karşılaştırıldığında, C9 mikroglia sıkışmış gibi görünüyordu, hasara yanıt vermek için gereken durumlara geçemiyordu.

Sessiz Bir Yanıtın Bedeli

Bu işlev bozukluğunun merkezinde C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. haplo yetersizliği yer almaktadır. Gen, nöronlardaki toksik tekrar genişlemeleriyle yaygın olarak bilinirken, Masrori'nin çalışması eşit derecede kritik bir şeyi güçlendiriyor: C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen., endolizozomal trafik, otofaji ve bağışıklık reseptör sinyallemesinde temel bir rol oynadığı mikroglialarda yüksek oranda ifade edilir.

Masrori'nin çalışmasının açıkça ortaya koyduğu şey, bunun neden önemli olduğudur. Ölüm sonrası C9-ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. beyin dokusu üzerinde tek çekirdekli RNA dizilemesi kullanarak, ekibi insan mikroglialarının içinde diğer hücre türlerine kıyasla neler olduğunu doğrudan inceleyen ilk kişiler arasındaydı. Mikrogliaların genel C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. RNA'sında bir azalma gösterdiğini ve bunun da haplo yetersizliğine ve temel mikroglial işlevlerde belirgin bir bozulmaya yol açtığını buldular. Bunlar arasında, kalıntıları ve kümelenmiş proteinleri temizlemekten sorumlu hücresel sistem olan lizozomLizozomHücre içinde atık maddelerin sindirilmesinden ve geri dönüşümünden sorumlu olan organel.al aktivitede bozulma ve daha geniş bağışıklık reseptör sinyallemesinde eksiklikler yer alıyordu.

Bu bulguları daha da ileriye taşımak için ekip, zarif bir in vivoIn vivoCanlı bir organizma içinde gerçekleşen süreçleri ifade eder. yaklaşım kullandı: insan C9 nakavt veya tekrar genişlemesi ifade eden mikroglial öncü hücreleri farelere nakletmek, ardından daha sonra olgun mikrogliaları izole etmek. Bu kontrollü ortamda bile, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. seviyeleri düşük kaldı ve bağışıklıkla ilgili genlerin ifadesi azaldı. Birlikte, bu son teknoloji insan ve transplant modelleri, C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. haplo yetersizliğinin mikroglial yetkinliği temelden tehlikeye attığını ve beynin birincil bağışıklık hücrelerini en çok ihtiyaç duyulduğu anda yetersiz bıraktığını doğruladı.

Masrori, "Haplo yetersizliği sadece bir yolu zayıflatmıyor," dedi, "Mikrogliaların işlevsel durumlar arasında geçiş yapmasını sağlayan temel altyapıyı istikrarsızlaştırıyor."

Masrori, bu geçişler olmadan mikrogliaların hasara duyarlı veya fagositoz kimliklerini benimsemede başarısız olduğunu söyledi. Sonuç bağışıklık toksisitesi değil; nöronal kırılganlığın kritik anlarında bağışıklık yokluğu.

Endolizozomal Yollar Neden Önemli?

Masrori'nin veri kümelerindeki en tutarlı sinyallerden biri, endolizozomal ve fagositoz yollarının bozulmasıydı. Bunlar niş hücresel işlevler değildir. Bunlar, mikrogliaları mikroglia yapan şeyin merkezinde yer almaktadır.

Bu yollar, bağışıklık hücrelerinin şunları yapmasını sağlar:

• Protein kümelerini ve ölen hücreleri temizleyin
• Yaşam boyu sinapsSinapsNöronların birbirleriyle veya diğer efektör hücrelerle iletişim kurmasını sağlayan özelleşmiş bağlantı noktaları.ları yeniden şekillendirin
• Nöral sağlığı korumak için astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerle koordinasyon sağlayın

Masrori, "C9 bağlantılı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de, bu yolların bozulması mikrogliaları işlevsiz bir ara duruma kilitler, ne inflamatuar ne de onarıcı," dedi. "Sürekli dış kalite kontrolüne güvenen nöronlar, kümülatif strese maruz kalır."

Zamanla, bu maruziyet kontrolden çıkmış iltihaplanma kadar zararlı olabilir.

İltihaplanmayı Bir Hedef Olarak Yeniden Düşünmek

Bu çalışmanın tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. için doğrudan etkileri var.

ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. alanı büyük ölçüde iltihaplanmayı baskılanması gereken bir şey olarak ele almıştır. Bu yaklaşım bazı bağlamlarda mantıklıdır. Ancak Masrori'nin bulguları, herkese uyan tek beden stratejisine karşı güçlü bir şekilde tartışıyor.

Masrori, "C9 bağlantılı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de amaç, bağışıklık aktivitesini azaltmaktan ziyade mikroglial yetkinliği geri kazanmak olabilir," diye açıkladı.

Bu, bağışıklık sistemini toptan köreltmek yerine, hücresel durumu düzeltmek, lizozomLizozomHücre içinde atık maddelerin sindirilmesinden ve geri dönüşümünden sorumlu olan organel.al işlevi iyileştirmek ve bağışıklık algılamasını geri yüklemek için tasarlanmış tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.ler anlamına gelir. Ayrıca, tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lerin sadece tanıya değil, altta yatan biyolojiye göre eşleştirildiği hasta tabakalaşması ihtiyacını da güçlendirir.

Tek Hücrelerden Sistemlere

Çalışma ayrıca mikroglia ve astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler arasındaki bozulmuş ligandLigandBir biyolojik moleküle (protein veya RNA gibi) bağlanarak belirli bir biyolojik etki oluşturan molekül.-reseptör sinyallemesini haritalayarak, bir hücre tipindeki bağışıklık sistemi işlev bozukluğunun tüm glial ekosistem boyunca nasıl yayılabileceğini ortaya koydu.

AstrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler beyinde pasif izleyiciler değildir. Sağlıklı koşullar altında, nörotransmitterNörotransmitterSinir hücreleri (nöronlar) arasında veya bir sinir hücresi ile başka bir hücre arasında kimyasal sinyallerin iletilmesini sağlayan kimyasal taşıyıcılar.leri düzenleyerek, metabolik dengeyi koruyarak ve kan-beyin bariyerini korumaya yardımcı olarak nöronları desteklerler. Bununla birlikte, ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler reaktif hale gelebilir ve halihazırda savunmasız nöronlar üzerinde ek stres oluşturan inflamatuar sinyaller ve toksik faktörler salgıladıkları bir duruma geçebilirler.

Önemli olarak, astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler izole olarak çalışmazlar. Davranışları, mikroglialardan gelen devam eden ipuçları tarafından şekillendirilir. C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. haplo yetersizliğinde olduğu gibi, mikroglial sinyalleme sessiz veya bozuk olduğunda, astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler normalde aşırı iltihaplanmayı kısıtlayan sinyalleri alamayabilir. Sonuç, uyumsuz bir geri bildirim döngüsüdür: yetersiz performans gösteren mikroglia ve aşırı aktif astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.ler nöronal hasarı artırır.

Masrori, "Yukarı akışta mikroglial işlevi geri yükleyerek, aşağı akışta astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler. davranışını normalleştirebiliriz," dedi. "Bu, terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. düşünceyi glial ekosistemleri yeniden yapılandırmaya kaydırır."

Bu sistem düzeyindeki perspektif, Target ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. ekosisteminin desteklemek için inşa edildiği şeydir: genetiği, tek hücreli biyolojiyi, model sistemlerini ve hasta kaynaklı verileri, izole olarak incelendiğinde görünmez kalacak çok hücreli mekanizmaları ortaya çıkarmak için entegre etmek.

Daha Büyük Resim

Masrori'nin çalışması açık bir mesaj veriyor: ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., tek bir bağışıklık profiline sahip tek bir hastalık değildir.

Bazı hastalarda iltihaplanma aşırı olabilir. Diğerlerinde yetersiz olabilir. Masrori, C9 bağlantılı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de bağışıklık hipofonksiyonunun hastalığın ilerlemesinin birincil itici gücü olabileceğini açıkladı.

Temel içgörü: ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık. sadece bir nöronal hastalık değildir. Bir bağışıklık ve hücresel ekosistem bozukluğudur. C9orf72C9orf72ALS ve frontal temporal demansın en yaygın genetik nedenlerinden biri olan ve protein trafiği ile otofajide rol oynayan bir gen. gibi belirli genlerin bu ekosistemi nasıl yeniden şekillendirdiğini anlamak, hedefe yönelik, etkili tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.ler tasarlamak için esastır. Target ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin sürekli desteğiyle, bu tür bir hassas biyoloji bizi hastaların hastalığının gerçekten başladığı yerde, bir zamanlar yaşadığını varsaydığımız yerde değil, onlara uygun tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.lere yaklaştırıyor.