Erken Başlangıçlı Nöroenflamasyon, Lizozomal PI(3,5)P Eksikliğinin Neden Olduğu Nörodejenerasyonu Tetikliyor

Doktor Özeti: Bu çalışma, lizozomLizozomHücre içinde atık maddelerin sindirilmesinden ve geri dönüşümünden sorumlu olan organel.al bir sinyal lipidi olan fosfatidilinositol 3,5-bifosfat [PI(3,5)P] yetersizliğinin (Fig4 veya VAC14 mutasyonları kaynaklı) moleküler sonuçlarını proteomikProteomikBir organizma veya sistemdeki tüm proteinlerin yapısını, işlevini ve etkileşimlerini inceleyen bilim dalı. ve transkriptomTranskriptomBir hücre veya dokuda belirli bir zamanda sentezlenen tüm RNA moleküllerinin (mRNA, tRNA, rRNA vb.) tamamı.ik analizlerle incelemektedir. Fig4 veya Vac14 mutasyonu taşıyan üç fare modelinde, belirgin nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu. öncesinde (postnatal 5. günde - P5) kompleman aktivasyonu, interferon sinyali ve periferik miyeloid ile T-hücrelerinin parankimal infiltrasyonu ile karakterize derin bir nöroenflamasyonNöroenflamasyonMerkezi sinir sistemindeki mikroglia ve astrosit gibi bağışıklık hücrelerinin aktivasyonuyla karakterize, sinir dokusundaki kronik iltihabi süreç. saptanmıştır. İzole mutant mikrogliaların yüksek reaktif oksijen türleri (ROS)Reaktif Oksijen Türleri (ROS)Hücre hasarına neden olabilen, oksijen içeren moleküllerdir. Serbest radikaller ve peroksitler gibi çeşitli formlarda bulunurlar. ile pro-oksidatif bir transkriptonal durum sergilediği ve bu fenotipFenotipGenetik yapının ve çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan gözlemlenebilir klinik özellikler.in kısmen non-cell-autonomousNon-cell-autonomousBir hücredeki patolojinin veya hastalığa bağlı bozukluğun, hücrenin kendi iç genetik kusurlarından ziyade, çevresindeki diğer komşu hücrelerin etkisiyle ortaya çıkması durumu. (hücre dışı otonom) olduğu (sadece nöron ve astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler.lerde Fig4 inaktivasyonu ile de tetiklendiği) gösterilmiştir. P5 ve P25 proteomikProteomikBir organizma veya sistemdeki tüm proteinlerin yapısını, işlevini ve etkileşimlerini inceleyen bilim dalı. karşılaştırmaları, PI(3,5)P yetersizliğinin beyin proteomProteomBir organizma, doku veya hücre tarafından belirli bir zamanda ifade edilen proteinlerin tamamı.unun gelişimsel yeniden şekillenmesini bozduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca p53, Fas reseptörü, enflamatuar kaspazlar, Gasdermin D, RIPK1 ve ZBP1'in koordineli artışı; apoptozApoptozHücrenin genetik olarak programlanmış bir şekilde kendi kendini yok etmesi; ALS'de motor nöron kaybının ana mekanizmalarından biridir., piroptoz ve nekroptoz özellikleri taşıyan çok faktörlü bir enflamatuar hücre ölümüne işaret etmektedir. Disregüle olan proteinlerin birçoğu lizozomal depo hastalıklarıLizozomal depo hastalıklarıLizozom içindeki enzimlerin veya proteinlerin eksikliği sonucu atık maddelerin hücre içinde birikmesiyle karakterize genetik, metabolik hastalıklar grubu., ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., CMT, Alzheimer ve Parkinson hastalıklarında mutasyona uğrayan genler tarafından kodlanmaktadır. Sonuç olarak, erken nöroenflamasyonNöroenflamasyonMerkezi sinir sistemindeki mikroglia ve astrosit gibi bağışıklık hücrelerinin aktivasyonuyla karakterize, sinir dokusundaki kronik iltihabi süreç., lizozomLizozomHücre içinde atık maddelerin sindirilmesinden ve geri dönüşümünden sorumlu olan organel.al PI(3,5)P bozukluğunun tetiklediği nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.un tanımlayıcı ve muhtemelen başlatıcı bir özelliğidir.

Önemli Bulgular: PI(3,5)P yetersizliği, belirgin nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu. başlamadan önce (postnatal 5. günde) kompleman aktivasyonu ve T-hücresi infiltrasyonu ile karakterize derin bir nöroenflamasyonNöroenflamasyonMerkezi sinir sistemindeki mikroglia ve astrosit gibi bağışıklık hücrelerinin aktivasyonuyla karakterize, sinir dokusundaki kronik iltihabi süreç.a yol açar. Mutant mikroglialar, kısmen non-cell-autonomousNon-cell-autonomousBir hücredeki patolojinin veya hastalığa bağlı bozukluğun, hücrenin kendi iç genetik kusurlarından ziyade, çevresindeki diğer komşu hücrelerin etkisiyle ortaya çıkması durumu. (nöron ve astrositAstrositMerkezi sinir sisteminde nöronlara yapısal ve metabolik destek sağlayan, kan-beyin bariyerinin korunmasında rol oynayan yıldız şekilli hücreler. kaynaklı) olan yüksek reaktif oksijen türleri (ROS)Reaktif Oksijen Türleri (ROS)Hücre hasarına neden olabilen, oksijen içeren moleküllerdir. Serbest radikaller ve peroksitler gibi çeşitli formlarda bulunurlar. ve pro-oksidatif bir durum sergiler. PI(3,5)P eksikliği, postnatal olgunlaşma sırasında normalde artması gereken proteinlerin birikmesini engelleyerek beyin proteomProteomBir organizma, doku veya hücre tarafından belirli bir zamanda ifade edilen proteinlerin tamamı.unun gelişimsel yeniden şekillenmesini bozar. Hücre ölümü; p53, Fas reseptörü, kaspazlar, Gasdermin D, RIPK1 ve ZBP1 artışıyla ilişkili olarak apoptozApoptozHücrenin genetik olarak programlanmış bir şekilde kendi kendini yok etmesi; ALS'de motor nöron kaybının ana mekanizmalarından biridir., piroptoz ve nekroptoz özelliklerini bir arada barındıran çok faktörlü bir süreçtir. Disregüle olan proteinlerin birçoğu ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., CMT, Alzheimer ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıkNörodejeneratif HastalıkBeyin ve sinir sisteminin ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasarına neden olan hastalıklar grubudur.larla ilişkili genler tarafından kodlanmaktadır.