RNA Tedavisi, ALS’nin Temel Sürücülerinden Birini Hedeflemede Umut Vaat Ediyor

Uluslararası bir bilim insanı ekibi, amyotrofik lateral sklerozun (ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.) temel moleküler özelliklerinden biri olan TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin kümelenmesini azaltma potansiyeline sahip RNA tabanlı deneysel bir ilaç geliştirdi. Araştırmacılar, RNA tabanlı tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.nin TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir. ile nasıl etkileşime girdiğini hassas moleküler detaylarla belirledi ve tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.nin ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin hücre ve hayvan modellerinde faydalı etkiler sağladığını gösterdi. Bilim insanları şimdi bu yeni tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.yi klinik testlere taşımak için çalışmalara başlıyor.

Pennsylvania Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesi'nde profesör ve çalışmanın ortak yazarı olan Dr. James Shorter, bir üniversite haberinde şunları söyledi: 'Çalışmamızın gücü, bu kısa RNA'lar için hem mekanistik hem de terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. bir çerçeveye sahip olmamızdır; saf proteinler üzerindeki etkilerinden hücre modellerine, hasta kaynaklı nöronlara ve hatta fare modellerine kadar uzanan bir çerçeve.'

“Kısa RNA şaperonları, nörodejenerasyonNörodejenerasyonSinir hücrelerinin (nöronların) ilerleyici kaybı veya işlev bozukluğu.u hafifletmek için agregasyonAgregasyonProteinlerin normal çözünürlüklerini kaybederek hücre içinde işlevsiz ve zararlı yığınlar oluşturması süreci.a dirençli TDP-43 konformerlerini teşvik eder” başlıklı çalışma Science dergisinde yayımlandı.

Protein kümelenmesi ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık., hareketi kontrol eden sinir hücreleri olan motor nöronlarMotor nöronlarBeyinden ve omurilikten kaslara sinyal göndererek hareketi kontrol eden sinir hücreleri.ın dejenerasyonDejenerasyonHücre veya dokuların yapısının bozulması ve normal işlevlerini yerine getiremeyecek hale gelmesi.u ve ölümü ile karakterizedir. ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'nin nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır, ancak TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.ndeki anormallikler hastalığın iyi bilinen moleküler bir özelliğidir.

Normalde, TDP-43, DNA'yı barındıran bölme olan çekirdekte bulunur ve burada genler okunduğunda üretilen ve ilgili proteinleri yapmak için kullanılan RNA moleküllerinin işlenmesine yardımcı olur. Ancak ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de, TDP-43 çekirdekten hücrenin sıvı kısmı olan sitoplazmaya doğru hareket etme eğilimindedir. Sitoplazmaya girdikten sonra, TDP-43 proteinleri birbirine kümelenmeye eğilimlidir ve sinir hücreleri için toksik olan agregatlar oluşturur.

Shorter, '[ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.]'de gerçekten iki şeye karşı savaşıyorsunuz: TDP-43 fonksiyonunun çekirdekteki kaybı – RNA işlenmesini bozarak – ve protein agregasyonuProtein AgregasyonuHücre içindeki proteinlerin yanlış katlanarak birikmesi ve kümelenmesi sonucu hücre fonksiyonlarını bozan toksik yapılar oluşturması. yoluyla sitoplazmik toksik fonksiyon kazanımı,' dedi.

Shorter ve meslektaşları daha önce küçük bir RNA molekülü olan Clip34'ün toksik TDP-43 kümelenmesini önlemeye yardımcı olabileceğini bulmuştu, ancak moleküler mekanizmalar belirsizliğini koruyordu. Clip34'ün TDP-43'e tam olarak nasıl bağlandığını gösteren ayrıntılı bir dizi deney yaptılar.

Clip34'ün, normalde RNA'ya bağlanan ve RNA-tanıma motifleri olarak bilinen TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin kısımlarına yapıştığını buldular. Bu, TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin şeklinde bir değişikliğe neden olarak, prion benzeri alan adı verilen proteinin bir kısmını destabilize eder. Prionlar, toksik kümeler oluşturan yanlış katlanmış proteinlerYanlış katlanmış proteinlerNormal üç boyutlu yapılarını alamayan veya yanlış katlanmış olan proteinler; bu durum, hücre içinde toksik agregatlar oluşturarak nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabilir.dir ve adından da anlaşılacağı gibi, prion benzeri alan ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'de TDP-43 kümelenmesinde anahtar rol oynar.

Shorter'ın laboratuvarında eski bir yüksek lisans öğrencisi ve çalışmanın ilk yazarı olan Dr. Katie Copley, 'Kısa RNA bağlanmasının o prion benzeri alanın yapısını etkileme şeklinin, TDP-43'ü çözünür [kümelenmemiş] tutmak için önemli olduğunu düşünüyoruz,' dedi.

Clip34'ün TDP-43'ü tam olarak nasıl stabilize ettiğini anladıktan sonra, araştırmacılar TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin hastalığa bağlı çeşitli versiyonlarına karşı diğer benzer RNA moleküllerini test eden bir dizi deney yaptılar. Amaçları, anormal TDP-43 proteiniTDP-43 ProteiniGen ekspresyonu ve RNA metabolizmasında rol oynayan bir protein. ALS ve frontotemporal demans gibi nörodejeneratif hastalıklarda anormal şekilde katlanarak hücre içinde toksik kümeler oluşturabilir.nin tüm versiyonları üzerinde en uygun etkiye sahip bir RNA molekülü bulmaktı ve Malat1_start adı verilen birine odaklandılar.

Copley, '[Malat1_start] hakkında çok heyecanlıyız çünkü Clip34'ten daha çeşitli TDP-43 varyantVaryantBir genin veya DNA dizisinin popülasyonda görülen, normalden farklı olan bir versiyonu veya formu. Genetik varyantlar hastalık riskini veya seyrini etkileyebilir.larına karşı daha geniş çapta etkilidir,' dedi.

Ekip daha sonra Malat1_start'ı ALSALSBeyin ve omurilikteki motor sinir hücrelerinin kaybıyla karakterize, kas erimesi ve güç kaybına yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalık.'li kişilerden türetilen sinir hücrelerinde ve hastalığın bir fare modelinde test etti. Modeller genelinde, RNA tabanlı tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale. TDP-43'ü stabilize edebildi, böylece sitoplazmaya geçip kümelenmek yerine çekirdekte kaldı.

Shorter, 'Sitoplazmik TDP-43'ü çekirdeğe geri döndürerek, tüm fonksiyonlarını geri yükleyebilmeliyiz,' dedi. 'Stratejimizin çekici özelliği budur. Bildiğimiz kadarıyla, bir fare modelinde bunu yapan başka hiçbir şey gösterilmemiştir.'

Ve fare modelinde, Malat1_start tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.si motor nöron kaybıNöron kaybıBeyin ve sinir sisteminin temel hücreleri olan nöronların, çeşitli patolojik süreçler sonucunda geri dönüşümsüz olarak ölmesi durumudur.nı büyük ölçüde durdurdu – Copley'nin 'oldukça etkileyici' olarak tanımladığı bir etki.

Araştırmacılar, deneysel tedaviTedaviBir hastalığı veya yaralanmayı iyileştirmek için uygulanan tıbbi müdahale.nin optimal dozlarını belirlemek ve etkisini diğer fare modellerinde test etmek amacıyla Malat1_start ile daha fazla test yapıyorlar ve nihayetinde bunu klinik testlere taşımayı hedefliyorlar.

Shorter, 'Bu terapötikTerapötikHastalıkların iyileştirilmesi veya semptomların hafifletilmesi amacıyla uygulanan tedavi edici yöntemler. stratejiyi daha da ileriye taşımaktan gerçekten heyecan duyuyoruz,' dedi.